A colonização de São Paulo das Missões teve início no ano de 1912, com a chegada dos primeiros imigrantes. Colonos alemães oriundos da Colônia Velha, esses bravos homens venceram grandes obstáculos para sua instalação no local.
São Paulo das Missões foi elevada à categoria de Vila em 1959. A instalação da energia elétrica ocorreu em 1964, ano em que teve início sua campanha emancipacionista.
A criação do município efetivou-se com a Lei nº 5.205 de 30 de dezembro de 1965, oficializada em 6 de maio de 1966. Suas maiores fontes de renda concentram-se nas culturas de soja, milho, trigo; na criação de suínos, aves e bovinos; na bacia leiteira, hortifrutigranjeiros e piscicultura.
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