A região de São Sepé foi inicialmente ocupada por índios guaranis, sendo estes os primeiros habitantes, chefiados pelo cacique Sepé Tiarajú, que se tornou um forte guerreiro e, também catequizador. Esta versão teria dado o nome ao lugar.
A outra versão refere-se à existência de uma estância missioneira de 1751, chamada de San Sepé, não havendo ligação com o índio Sepé Tiarajú
O atual município pertenceu em 1809 à Rio Pardo, um dos quatros municípios da Província de São Pedro. No entanto,ainda no mesmo ano, o território de São Sepé passou a fazer parte do município de Cachoeira do Sul, antiga freguesia de Nossa Senhora da Conceição de Cachoeira, nome que tinha desde de 1779.
A emancipação de São Sepé veio após muitas lutas, a começar pela tão sonhada construção da Capela de Nossa Senhora da Conceição, autorizada pela Resolução n.66 de 6 de junho de 1846 e, com a Revolução Farroupilha.
Com o crescimento do povoado, São Sepé elevou-se à categoria de Freguesia, em 1850.
A criação do município ocorreu a 29 de abril de 1876, pela Lei Provincial n.1209
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